慢性淋巴細胞白血病(CLL)第一線治療的進展(張正雄)

跟國內許多血液腫瘤科醫師的經驗類似,早年於專科醫師的養成時,都被老師告知慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 於國人是很少見的疾病。但是踏入此專科領域後卻發現個案有逐漸增加的趨勢,這也是引發我之前進行將個案染色體與細胞標記檢查作為預後因子的研究動機。近年台大團隊更大個案數的論文報告,提出了以下的結論:慢性淋巴細胞白血病的發病率在台灣是明顯比西方國家低,但我們已經看到了大幅增加的趨勢,而且生活方式和環境因素,可能是重要的原因。所以說我們對此疾病的診斷與治療於醫病之間,都有比過去增加認識的必要。以下我將就此病與其第一線治療的現況做簡單的介紹。

慢性淋巴細胞白血病 (CLL) 是一種 B 細胞淋巴系惡性腫瘤,主要發生在中老年人,其年齡中位數在診斷時為 65-70 歲。 CLL 有大約 25 %的患者在還無症狀時被診斷,通常是在日常進行的體檢測試時,根據實驗室的異常檢驗結果而意外發現。常見臨床症狀包括淋巴結腫大、脾和肝臟腫大,只有約 5-10 %的病人有全身症狀,包括發燒,盜汗,及體重減輕。罕見的個案,發病之初是以嚴重的併發症包括感染、自體免疫性溶血性貧血或血小板減少性紫斑症被診斷。常見的實驗室檢驗異常包括白血球數升高、血色素低和血小板減少。

慢性淋巴細胞白血病一般是不易治癒之症,但是還是有些患者存活超過 10 年,主要是其病情發展遲緩,針對這些早期或無症狀的患者,當然 “ 觀察等待 “ 往往是最好的治療選項。然而,超過 50 %的患者於疾病早期就處於疾病有發生進展的風險。因此鑑定誰的疾病有加速進展的危險,可能會受益於盡早進行治療,就是臨床上的挑戰。正在積極進行的幾個臨床試驗,事實上,就是要確定是否早期積極治療高危險群的 CLL 患者最終會導致更高的效益,包括更長的反應期與無疾病進展時間 ( 也就是經過治療後病情穩定,腫瘤無變大或出現症狀的時間 ) ,和提升長期存活率。

根據預後因素,慢性淋巴細胞白血病病人分成低、中等和高風險的預後
組,可以依此做為決定治療的指標。初診斷的 CLL 還可以依據病人的風險分配組,決定初始治療的策略。預期性的中位存活期 ( 也就是有一半的病人活多久 ) 和平均無須治療間隔 ( 也就是經過一次治療後,到需要開始第二次治療的時間 ) 在不同風險群組是有明顯差異的。例如,患者屬低風險和中等風險組的預後,可以預計會有一個相對長期的平均存活期(分別是大於 15 和 10 年)。而預期無須治療間隔這些患者分別是大於 5 和 3-4 年,因此不被認為需要立即治療。與此相反的,高風險患者預計會有的中位數存活期只有 3-8 年,預期無須治療間隔中位數較短為( 1-4 年),因此立即治療可能對於這類患者就是必要的。

有幾個一線的治療策略目前使用於慢性淋巴細胞白血病的治療。大多數傳統的治療是非治癒性的,通常只用於症狀治療或疾病進展時。決定開始治療的適應症包括骨髓衰竭、血小板減少症、嚴重的淋巴結腫大、淋巴細胞數不到半年時間內增加一倍,和全身性症狀。烷化劑 (alkylating agent) 和苯丁酸已 (chlorambucil) 有幾十年一直是治療 CLL 的最主要藥物。其他的一線藥物包括與單藥治療的嘌呤類似物 (purine analogues) 與組合化療。除了這些治療方案,免疫化學療法 (chemoimmunotherapy) 即是於化療時增加免疫治療劑,如莫須瘤 (rituximab)( 目前於國內已取得一線的適應症 ) 與阿崙單抗 (alemtuzumab) ( 國內目前還未上市 ) ,可以使用於選擇性的病患族群。另外苯達莫司汀 (Bendamustine) 是一獨特的化療劑 ( 目前於國內還在申請適應症中 ) ,儘管在德國已有幾十年被廣泛採用於各種惡性血液病的治療,但是在美國則到 2008 年才被批准於 CLL 的治療。結構上,苯達莫司汀近似結合烷化劑 (alkylating agent) 和嘌呤類似物 (purine analogues) 的一特殊藥物。臨床試驗也已證實其於一線的療效。然而,以上沒有一個隨機臨床試驗證實用於第一線治療的方案,可以有整體生存期差異的顯著改善。因此,選擇第一線治療,通常是根據病人特有的因素(即年齡、身體狀況、是否有合併症 [ 包括目前的感染狀況 ] 、器官功能障礙 [ 特別是腎功能障礙,因為許多藥物須經腎臟排除 ] 和是否有幹細胞移植的可能性?)和病人自己對於治療反應、生存期和只是做症狀緩解間的治療目標設定。

一線治療的最佳時間長短往往沒有很好的界定。過去的治療通常是一直持續到病人的疾病出現一個正面或負面的變化再停止(即達到緩解期、疾病進展、或毒性無法忍受)。如果病人的狀態達到一個高原期,但無持續改善(即穩定疾病),治療通常也會終止。新的治療藥物組合用於一線,逐漸有增加完全緩解率 ( 也就是臨床上檢查不出來還有腫瘤 ) ,因此完成第一線治療後,使用鞏固療法去根除最微小殘餘病 (MRD) ,希望達到治癒的目標是被期待的,目前有幾個臨床試驗正在進行中。到目前為止,研究評估莫須瘤 (rituximab) 或阿崙單抗 (alemtuzumab) 作為鞏固治療去根除最微小殘餘病 (MRD) 的結果,如病人治療後有達到根除 MRD 的,就會有較長的緩解期和較長的生存期,但是繼續接受鞏固治療的患者會有後續容易感染的副作用。對於初始治療後何時是合併鞏固治療的最佳時機也尚未確定。

治療或疾病相關的感染風險,一直都是慢性淋巴細胞白血病臨床照護上,最主要需關注的問題。 CLL 的患者常常有淋巴球和中性粒細胞低下,所以會有高的復發性感染風險,尤其是肺炎。病人接受不同藥物的治療,其易受某些特別類型感染的機會也有不同。阿崙單抗 (alemtuzumab) 和嘌呤類似物 (alemtuzumab) 的使用,發生續發性感染的風險最高,患者接受這些藥物後,通常於治療停止後還需服用預防性抗菌和抗病毒藥物數個月。而使用莫須瘤 (rituximab) 除了會增加 B 肝活化的機會,其他的感染則是很少被報告,特別是該藥物的臨床運用已超過十年,應該是比較可以放心的。

化療仍是大部分慢性淋巴細胞白血病患者治療的支柱,雖然國內目前可以使用的藥物種類不如國外,但也逐漸在引進或取得主管機關的核准中。前面提及莫須瘤 (rituximab) ,阿崙單抗 (alemtuzumab) ,並苯達莫司汀 (bendamustine) 改善了當前 CLL 患者的治療前景,甚至未來可能有治癒的機會。但因為過去的實證發現,並沒有因為初始治療不同而改善整體存活期,所以未來治療的方案,還是應基於病人身體的特別因素和他個人期待的治療目標去做決定,也就是個別化的醫療。於 CLL 未來還有的挑戰包括:確定開始治療的最佳時機,如何根除微小殘留病,和治療抗藥性的問題等。這些都需醫病的充分合作與討論,才能因為新的藥物或治療方案逐漸被提出後,逐步去取得答案,讓所有病患獲得最大的治療效益。